Lo studio THEMIS

di Leonardo De Luca

Themis, figlia di Urano (il cielo) e di Gea (la terra) è una delle antiche dee greche della giustizia e viene rappresentata con la spada in una mano, indice di fermezza, e la bilancia nell’altra, a testimoniarne l’equità. Essa regge sovrana sul naturale ed inarrestabile procedere delle cose, come la vita e la morte. Ecco perché dal suo significato ‘irremovibile’ sia stato mutuato un acronimo esplicativo di uno studio chiarificatore sull’utilità della doppia anti-aggregazione (DAPT) a lungo termine nei pazienti diabetici con Malattia coronarica (CAD).  Lo scopo del THEMIS era dunque di indagare se i pazienti di età superiore ai 50 anni con diabete mellito di tipo 2 e malattia coronarica, senza storia di pregresso ictus o di infarto del miocardio, potessero trarre beneficio, in termini di riduzione del rischio di eventi trombotici, dalla terapia anti-aggregante con Ticagrelor in aggiunta all’ASA a basso dosaggio (70-150 mg/die)

Lo studio nasce dalla consapevolezza che il diabete mellito (DM) sia un fattore di rischio altamente prevalente per lo sviluppo di coronaropatia (CAD) e di aumento incrementale di futuri eventi ischemici in pazienti già affetti da coronaropatia. Uno dei potenziali responsabili è dato dall’aggregazione piastrinica che nei pazienti con DM è maggiore, rispetto ai pazienti non diabetici, a causa di molteplici fattori che includono un accelerato turnover piastrinico. Sebbene l’aspirina (ASA) eserciti benefici indubbi nell’ambito della prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari (CV), soprattutto nei pazienti diabetici, la situazione è molto meno chiara nell’ambito della prevenzione primaria. Il recente studio ASCEND (A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes) ha infatti dimostrato un beneficio dell’ASA nei pazienti con DM in prevenzione primaria ma un concomitante aumento del rischio assoluto di eventi emorragici maggiori, anche tra i soggetti a rischio vascolare elevato. Nonostante il mancato beneficio clinico netto, diverse linee guida internazionali suggeriscono comunque di considerare l’utilizzo dell’ASA nei pazienti con DM e CAD nota o in soggetti con rischio di eventi CV >10% stimato a 5 anni.  Per quanto riguarda la doppia terapia antiaggregante piastrinica (DAPT), i dati in questo setting derivavano del trial CHARISMA che ha randomizzato 15.600 pazienti con CAD nota o fattori di rischio multipli, di cui il 42% con DM ed il 23% con storia di angioplastica coronarica (PCI), a clopidogrel o placebo in aggiunta all’ASA. Tale studio non ha mostrato alcun beneficio della DAPT in termini di riduzione dell’endpoint primario, un composito di infarto miocardico (IM), ictus o morte per cause CV, o di ogni suo singolo componente.

Sulla scorta di queste evidenze conflittuali nasce lo studio THEMIS (The Effect of Ticagrelor on Health Outcomes in Diabetes Mellitus Patients Intervention Study) al momento il più grande studio mai realizzato su una popolazione di pazienti con diabete di tipo 2, e l’ultimo dello straordinario programma di ricerca PARTHENON che ha valutato l’efficacia del ticagrelor in 5 trial clinici randomizzati.  Lo Studio THEMIS ha arruolato 19.220 pazienti presso 1.315 centri da tutti i continenti ed il suo endpoint primario era un composito di morte per cause CV, IM o ictus, mentre gli endpoint secondari includevano la mortalità CV, l’ictus ischemico e la mortalità per ogni causa.   Il principale endpoint di sicurezza era il sanguinamento maggiore. Nonostante i sopracitati conflittuali risultati sull’utilizzo dell’ASA in prevenzione primaria, la Food and Drug Administration ha introdotto il suo utilizzo nello studio, non considerandolo come uno studio di prevenzione primaria. Il dosaggio del ticagrelor da associare ad ASA che nel protocollo iniziale era pari a 90 mg bid è stato ridotto a 60 mg bid.

Nel follow-up di circa 40 mesi, il ticagrelor ha ridotto, con un risultato marginalmente significativo, l’endpoint primario rispetto al placebo, per una riduzione dell’IM e dell’ictus ischemico senza però alcun effetto sulla mortalità CV e per ogni causa.  Di contro, il ticagrelor ha prodotto un incremento significativo delle emorragie maggiori e delle emorragie intracraniche rispetto al placebo.  Ciò si traduce in un perfetto bilanciamento, proprio come la dea Themis avrebbe auspicato. Pertanto, alla luce dei risultati e considerando il bilancio rischio/beneficio, il ticagrelor non dovrebbe essere impiegato routinariamente nei pazienti con diabete mellito e malattia coronarica. Nello studio THEMIS-PCI, invece, il ticagrelor ha ridotto significativamente l’incidenza di eventi inclusi nell’endpoint primario rispetto al placebo grazie ad una riduzione del rischio di IM. A beneficiare maggiormente della DAPT con ticagrelor e ASA sono stati i pazienti con CAD stabile e DM sottoposti in passato (entro i 10 anni precedenti) ad angioplastica coronarica (PCI) in elezione.  Anche in questo sottogruppo l’incidenza di mortalità CV e la mortalità per ogni causa non variava tra i due gruppi. Di contro, non si registrava alcun beneficio del ticagrelor nella popolazione diabetica senza storia di PCI. In termini di sicurezza, l’uso di ticagrelor si associava ad un rischio aumentato di sanguinamenti, con un rischio due volte maggiore di sanguinamenti maggiori secondo la classificazione TIMI, ma, a differenza della popolazione globale, senza alcun incremento dei sanguinamenti fatali e delle emorragie intracraniche rispetto al placebo. In termini di danno irreversibile, il ticagrelor nella popolazione diabetica con storia di PCI, ha dimostrato un beneficio significativo. Sebbene questi risultati suggeriscano che sia possibile prendere in considerazione una terapia a lungo termine con ticagrelor in aggiunta all’ASA nei pazienti con DM già sottoposti a PCI ad alto rischio ischemico e a basso rischio di sanguinamento, rimangono alcune perplessità. Infatti, se da un lato l’incredibile sforzo rappresentato dal programma PARTHENON ha consentito di imparare molto su terapia anti-aggregante nell’ambito dell’aterotrombosi, gli studi del programma hanno dimostrato che il ticagrelor è superiore al clopidogrel nei pazienti con sindrome coronarica acuta, mentre i benefici dello stesso nel ridurre gli eventi cerebro-vascolari o nelle arteriopatie periferiche, specialmente nei pazienti senza pregresso IM, non superano i rischi di sanguinamento.

Possiamo quindi parlare di vittoria di Pirro nel trattamento a lungo termine con ticagrelor nei pazienti con DM e CAD, ovvero una battaglia vinta ma ad un prezzo talmente alto che pregiudica il senso stesso della discesa in campo ed il suo esito finale? Alla luce dei dati, probabilmente sì. Lo studio THEMIS non va inteso quindi come un trial ‘practice changing’, ma offre la possibilità di disporre del più grande database esistente sui pazienti diabetici coronaropatici da cui saranno pubblicati importanti sottostudi, e genera interessanti spunti di riflessione sulla definizione moderna di prevenzione primaria, nonché sulla non trascurabile differenza tra significatività statistica e significato clinico dei risultati di un trial.